Texte de référence : Arrêté du 16 août 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d’un protocole de recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro.

Protocole - RBM dispositif

Arrêté du 26 août 2006

La lecture de cet arrêté est difficile car d’une part la structure-type du protocole est définie dans une annexe, et d’autre part certains items supplémentaires figurent dans le corps de l’arrêté.

Ci-dessous, le "texte entre guillemets et en italique" correspond à la citation d’un texte législatif ou réglementaire.

 Approbation

"En vue d’être joint à une demande d’autorisation de recherche biomédicale à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé et à une demande d’avis au comité de protection des personnes, le protocole d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro, tel que défini à l’article R. 1123-20 du code de la santé publique, est approuvé d’une part par le promoteur et d’autre part par l’investigateur coordonnateur ou à défaut par l’investigateur." (article 1).

En pratique, le protocole doit porter la signature du promoteur et de l’investigateur (coordonnateur).

 Contenu et présentation

"Le protocole d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou dispositif médical de diagnostic in vitro respecte le contenu décrit en annexe du présent arrêté." (article 2).

- le Comité incite vivement chaque promoteur à respecter ce plan et sa numérotation, pour faciliter l’analyse des rapporteurs et les échanges éventuels entre le Comité et le promoteur en cas de demande de précision ou de révision.
- chaque pièce annexe doit être référencée dans le protocole ; le Comité recommande de les répertorier dans une liste placée en fin de protocole.

 1. " Informations générales " :

• 1.1 " Titre complet de la recherche et titre abrégé, le cas échéant, numéro de code du protocole attribué par le promoteur, le numéro de version et la date du protocole. Toutes les modifications au protocole en vigueur doivent également être numérotées et datées."
  
  - ce qui est optionnel, c’est le titre abrégé : celui-ci est justifié quand le titre complet est malcommode à utiliser et surtout incompréhensible par le public ; il doit être porteur de sens et ne peut pas se réduire à un acronyme ;
  - le numéro de version et la date sont obligatoires dès la version initiale.

• 1.2 " Nom et coordonnées du promoteur et, le cas échéant, de son représentant légal dans la Communauté européenne ainsi que de l’organisme prestataire de service chargé du suivi de l’essai, s’il s’agit d’un organisme différent du promoteur."
  
  lorsque le promoteur mandate un prestataire de service, cette délégation doit figurer ici dans le protocole et être formalisée dans une lettre de mission jointe au dossier ;

• 1.3 " Nom et qualité de la ou des personnes autorisées à signer le protocole et ses modifications éventuelles au nom du promoteur."

• 1.4 " Nom et qualité du ou des investigateurs et coordonnées du ou des lieux de recherche. En cas d’essai multicentrique, seules les coordonnées de l’investigateur coordonnateur sont indiquées, les coordonnées des autres investigateurs pouvant être indiquées en pièce jointe ou dans un document distinct."

• "le nom et la qualité du ou des investigateurs et les coordonnées du ou des lieux de recherches. En cas d’essai multicentrique, seules les coordonnées de l’investigateur coordonnateur peuvent être indiquées ici, les coordonnées des autres investigateurs pouvant être indiquées en pièce jointe ou dans un document distinct."
  
  Investigateurs : cette rédaction peut prêter à confusion ; le Comité précise que doivent être mentionnés dans le protocole :
  - pour une recherche monocentrique : le nom et la qualité de l’investigateur unique ou de l’investigateur coordonnateur ainsi que les coordonnées du lieu de recherche ;
  - pour une recherche multicentrique : au minimum, le nom et la qualité de l’investigateur coordonnateur ainsi que les coordonnées de chaque lieu de recherche ; le nom, la qualité et les coordonnées des autres investigateurs pouvant être indiqués en pièce jointe ou dans un document distinct. Dans ce cas, le dit-document doit être identifié comme "liste des investigateurs", doit porter un numéro de version et une date et être mentionné dans le protocole.
  
  Lieux de recherche : le Comité attire l’attention des promoteurs sur le fait que les lieux de recherche doivent être mentionnés en tant que tels, et non déduits des adresses professionnelles des investigateurs.
  consulter les commentaires ici.

 2. " Justification scientifique et description générale de la recherche "

• 2.1. " Description générale du dispositif médical ou dispositif médical de diagnostic in vitro faisant l’objet de la recherche :
  - identification du dispositif médical ou dispositif médical de diagnostic in vitro : dénomination commune et, le cas échéant, dénomination commerciale, modèle, version y compris la version du logiciel, numéro de série et de lot ;
  - identification du fabricant du dispositif.
  
  La description générale du dispositif inclut pour les dispositifs médicaux celle des matériaux, des tissus humains et/ou animaux et des substances actives entrant en contact avec les tissus ou les liquides biologiques.
  
  Sont également précisés :
  a) La destination prévue du dispositif médical ou du dispositif médical de diagnostic in vitro, le cas échéant telle que spécifiée respectivement dans la notice d’instruction ou notice d’utilisation, et celle prévue dans la recherche ;
  b) Les contre-indications, avertissement, risques possibles ;
  c) Les instructions d’utilisation, ou d’installation du dispositif médical ou dispositif médical de diagnostic in vitro, notamment toutes les exigences en matière de stockage et de manipulation, de stérilisation, toute vérification en matière de sécurité et de performance préalable à l’utilisation et toutes les précautions à prendre après utilisation ;
  d) Un résumé de la formation et de l’expérience nécessaires à l’utilisation du dispositif médical ou dispositif médical de diagnostic in vitro ;
  e) Une description des procédures médicales, de laboratoire ou chirurgicales impliquées dans l’utilisation du dispositif médical ou dispositif médical de diagnostic in vitro faisant l’objet de la recherche biomédicale.."

• 2.2. " Résumé des résultats des essais non cliniques et des essais cliniques disponibles et pertinents au regard de la recherche biomédicale concernée."
  
  Le Comité attend ici une revue exhaustive et critique de l’état actuel de la connaissance ;

• 2.3. " Résumé des bénéfices, le cas échéant, et des risques prévisibles et connus pour les personnes se prêtant à la recherche. Les risques pris en compte sont ceux liés au dispositif médical ou le cas échéant au dispositif médical de diagnostic in vitro et ceux liés à la procédure de mise en oeuvre du dispositif médical."
  
  Le Comité attend ici un exposé précis et argumenté :
  - des bénéfices éventuels pour le participant, ou pour certains participants ;
  - des bénéfices attendus pour la société, en les appréciant par rapport aux dispositifs usuels ;
  - des risques induits par la participation à la recherche : effets indésirables ;

• 2.4. "Description et justification des modalités d’utilisation du ou des dispositifs médicaux ou dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, et de la durée de traitement le cas échéant."
  
  La justification doit tenir compte, le cas échéant, de l’inclusion de mineurs.

• 2.5. "Déclaration indiquant que la recherche sera conduite conformément au protocole, aux bonnes pratiques et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur."
  
  Dans le cas d’un protocole multicentrique international, il est nécessaire de spécifier la conformité aux textes en vigueur en France pour les participants qui seront inclus sur notre territoire national.

• 2.6. "Description de la population à étudier."
  
  Il convient d’indiquer et de justifier la (ou les) population(s) qui seront concernée(s) par la recherche. Une argumentation précise est particulièrement nécessaire s’il est prévu d’inclure des personnes particulièrement protégées définies dans les articles suivants du code de la santé publique :
  L. 1121-5 : femmes enceintes, parturientes et mères qui allaitent ;
  L. 1121-6 : personnes privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative, personnes hospitalisées sans consentement et personnes admises dans un établissement sanitaire ou social à d’autres fins que celle de la recherche ;
  L. 1121-7 : mineurs ;
  L. 1121-8 : personnes majeures faisant l’objet d’une mesure de protection légale ou hors d’état d’exprimer leur consentement ;
  L. 1122-1-2 : personnes en situations d’urgence ne pouvant pas donner un consentement préalable .

• 2.7. "Références à la littérature scientifique et aux données pertinentes servant de référence pour la recherche."
  
  La présentation en annexe des résumés ou des copies des articles scientifiques les plus à même de justifier le bien-fondé de la présente recherche est bienvenue.

 3. " Objectifs de la recherche "

• "Description de l’objectif principal de la recherche et, le cas échéant, des objectifs secondaires, ainsi que les objectifs de tout étude ancillaire éventuelle."
  
  - l’objectif principal de la recherche doit être unique ;
  - le terme "ancillaire" doit être compris ici comme une partie annexe de la recherche, concernant seulement certains participants, réalisée à l’occasion de la recherche, sans conséquence sur l’atteinte de l’objectif principal : constitution d’une collection, pharmacocinétique….

 4. " Conception de la recherche "

• 4.1. "Enoncé précis des critères d’évaluation principaux et, le cas échéant, des critères d’évaluation secondaires."
  
  les critères d’évaluation doivent correspondre aux objectifs correspondants ; ils doivent se retrouver dans le cahier d’observation.

• 4.2. "Description de la méthodologie de la recherche, accompagnée de sa présentation schématique précisant notamment les visites et examens prévus."

• 4.3. "Description des paramètres d’évaluation (autres que ceux relatifs à la sécurité traités en 7) et des méthodes pour mesurer, recueillir et analyser ces paramètres"

• 4.4. "Description des mesures prises pour réduire et éviter les biais incluant notamment :
  a) Le tirage au sort ;
  b) Les méthodes de mise en insu."

• 4.5. "Description détaillée des modalités d’utilisation du ou des dispositifs sur le ou lesquels porte la recherche et des procédures médicales ou chirurgicales impliquées dans la mise en oeuvre du dispositif dans la recherche, le cas échéant."

• 4.6. "Durée prévue de participation des personnes et description de la chronologie et de la durée de toutes les périodes de l’essai, y compris le suivi, le cas échéant."
  
  Définir et justifier la date de fin de la recherche si elle ne correspond pas au terme de la participation de la dernière personne qui se prête à la recherche détails

• 4.7. "Description des règles d’arrêt définitif ou temporaire :
  - de la participation d’une personne à la recherche ;
  - d’une partie ou de la totalité de la recherche."

• 4.8. "Dispositions mises en oeuvre en vue du maintien de l’insu et procédures de levée de l’insu, le cas échéant."
  
  Le cas échéant, mention des modalités particulières de levée de l’insu et de déclaration de suspicion d’effets indésirables graves inattendus à l’ANSM   et au CPP   : détails

• 4.9. "Identification de toutes les données à recueillir directement dans les cahiers d’observation, qui seront considérées comme des données source."

 5. " Sélection et exclusion des personnes de la recherche "

Les catégories de personnes particulièrement vulnérables(cf ci-dessus) doivent apparaître soit dans les critères d’inclusion, soit dans les critères de non-inclusion.

• 5.1. "Critères d’inclusion des personnes qui se prêtent à la recherche."

• 5.2. "Critères de non-inclusion des personnes qui se prêtent à la recherche."

• 5.3. "Procédure d’arrêt prématuré de l’utilisation par le (ou les) dispositif(s) médical(aux) ou dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, la procédure d’exclusion de la recherche des personnes qui s’y prêtent correspondant à l’arrêt de l’utilisation et du suivi de la personne dans le cadre de la recherche, précisant :
  a) Les critères et les modalités d’arrêt prématuré du traitement avec le (ou les) dispositif(s) médical(aux), ou dispositif(s) médical(aux) de diagnostic in vitro ou d’exclusion d’une personne de la recherche ;
  b) Modalités et calendrier de recueil pour ces données ;
  c) Les modalités de remplacement de ces personnes, le cas échéant ;
  d) Les modalités de suivi de ces personnes."

• Il est en outre indispensable :

• • de préciser et justifier l’existence ou non d’une interdiction pour les personnes de participer simultanément à une autre recherche et la période d’exclusion prévue à l’issue de la recherche : détails

• • de décrire les modalités d’information et de recueil du consentement : détails

 6. " Traitement utilisé chez les personnes qui se prêtent à la recherche autre que le dispositif faisant l’objet de la recherche "

• 6.1. "Description de tout dispositif médical ou dispositif médical de diagnostic in vitro ou médicament qui est utilisé pour les besoins de la recherche y compris lors de la mise en oeuvre du dispositif médical faisant l’objet de la recherche et pour la période de suivi.
  
  Concernant le(s) médicament(s), il sera fait mention notamment de la dénomination commune internationale ou le cas échéant du nom de tous les médicaments nécessaires à la réalisation de la recherche, leurs doses, leurs schémas d’administration, leurs voies et modes d’administration, ainsi que les durées de traitement."

• 6.2. "Médicaments et traitements autorisés et interdits dans le cadre du protocole, y compris les médicaments de secours".
  
  Préciser les modalités de la prise en charge médicale des personnes prévue en fin de recherche, si elle est nécessaire, ainsi qu’en cas d’arrêt prématuré du traitement et en cas d’exclusion de la recherche : détails

 7. " Evaluation de la performance "

• 7.1. "Description des paramètres d’évaluation des performances."

• 7.2. "Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser les paramètres d’évaluation de la performance."

 8. " Evaluation de la sécurité "

• 8.1. "Description des paramètres d’évaluation de la sécurité."
  
  en précisant "le document servant de référence pour déterminer le caractère attendu ou inattendu d’une suspicion d’effet indésirable grave"

• 8.2. "Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser les paramètres d’évaluation de la sécurité."
  
  il est nécessaire de justifier la mise en place ou non d’un comité de surveillance indépendant, et s’il y a lieu, d’indiquer sa composition, son fonctionnement et les garanties apportées pour respecter son indépendance : détails.

• 8.3. "Procédures mises en place en vue de l’enregistrement et de la notification des événements indésirables."
  
  L’article 3 de l’arrêté du 16 août 2006 dispose que : "Les informations suivantes sont jointes au protocole, si elles ne figurent pas déjà dans celui-ci :
  …
  7. Le cas échéant, mention des modalités particulières de déclaration de suspicion d’effets indésirables graves inattendus à l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé et au comité de protection des personnes concerné telles que mentionnées à l’article 7 de l’arrêté fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro en date du 16 août 2006 ;"

• 8.4. "Dispositions à prendre en vue d’assurer la sécurité en cas de défaillance du dispositif médical y compris en cas de dysfonctionnement isolé du dispositif sans retentissement clinique ainsi qu’en cas de mauvaise utilisation."

• 8.5. "Le protocole décrit les risques possibles et les effets indésirables prévisibles sur la base des données disponibles."
  
  La description et l’évaluation des risques en 2.3 doit prendre en compte chacun des éléments de ce paragraphe.

• 8.6. "Modalités et durée du suivi des personnes suite à la survenue d’événements indésirables."

 9. " Statistiques "

• 9.1. "Description des méthodes statistiques prévues, y compris du calendrier des analyses intermédiaires prévues."

• 9.2. "Nombre prévu de personnes à inclure dans la recherche avec sa justification statistique."
  
  En cas de recherche multicentrique, l’exposé du nombre prévu de partiipants dans chaque lieu de recherche est attendue.

• 9.3. "Degré de signification prévu."

• 9.4. "Critères statistiques d’arrêt de la recherche."

• 9.5. "Méthode de prise en compte des données manquantes, inutilisées ou non valides."

• 9.6. "Gestion des modifications apportées au plan statistique initial."

• 9.7. "Choix des personnes à inclure dans les analyses."

 10. " Droit d’accès aux données et documents source. "

Le Comité attend dans ce chapitre des précisions sur la protection de la confidentialité des données concernant les participants sur les lieux de recherche et chez le promoteur ou ses prestataires, le cas échéant.

 11. " Contrôle et assurance de la qualité. "

 12. " Considérations éthiques. "

Le Comité attend dans ce chapitre une argumentation sur le bien-fondé de la recherche envisagée, au regard de la balance entre les bénéfices et les risques, des contraintes et des alternatives thérapeutiques.
Cette argumentation doit notamment permettre au Comité de pouvoir apprécier que les conditions définies dans l’article L1121-2 sont réunies :

"Aucune recherche biomédicale ne peut être effectuée sur l’être humain :
- si elle ne se fonde pas sur le dernier état des connaissances scientifiques et sur une expérimentation préclinique suffisante ;
- si le risque prévisible encouru par les personnes qui se prêtent à la recherche est hors de proportion avec le bénéfice escompté pour ces personnes ou l’intérêt de cette recherche ;
- si elle ne vise pas à étendre la connaissance scientifique de l’être humain et les moyens susceptibles d’améliorer sa condition ;
- si la recherche biomédicale n’a pas été conçue de telle façon que soient réduits au minimum la douleur, les désagréments, la peur et tout autre inconvénient prévisible lié à la maladie ou à la recherche, en tenant compte particulièrement du degré de maturité pour les mineurs et de la capacité de compréhension pour les majeurs hors d’état d’exprimer leur consentement.
L’intérêt des personnes qui se prêtent à une recherche biomédicale prime toujours les seuls intérêts de la science et de la société.
La recherche biomédicale ne peut débuter que si l’ensemble de ces conditions sont remplies. Leur respect doit être constamment maintenu."

 13. " Traitement des données et conservation des documents et des données relatives à la recherche. "

Le Comité attend dans ce chapitre des précisions sur :
- les modalités d’accès des participants aux données les concernant ;
- la conformité des traitements automatisés avec la législation en vigueur ;
- les modalités de l’exercice du droit d’accès et de rectification des données informatisées.

 14. " Financement et assurance, si ces points ne font pas l’objet d’un document distinct (par exemple, contrat ou convention). "

 15. " Règles relatives à la publication. "

 16. " Liste des annexes, le cas échéant. "

Parmi les conditions de validité de la recherche sur lesquelles le Comité doit fonder son avis, énumérées dans l’article L1123-7 du code de la santé publique, 3° alinéa, figurent " les modalités de recrutement des participants ."

Bien que ce point ne soit pas inscrit dans l’arrêté du 16 août 2006 sus-cité, il est indispensable que le promoteur soit explicite à cet égard dans le protocole.

  Prise en charge après la fin de participation à la recherche

L’article 3 de l’arrêté du 16 août 2006 dispose que :

"Les informations suivantes sont jointes au protocole, si elles ne figurent pas déjà dans celui-ci :
…
3. Les modalités de la prise en charge médicale des personnes prévues en fin de recherche, si elle est nécessaire, ainsi qu’en cas d’arrêt prématuré du traitement et en cas d’exclusion de la recherche ;"

  Période d’exclusion

L’article 3 de l’arrêté du 16 août 2006 dispose que :

"Les informations suivantes sont jointes au protocole, si elles ne figurent pas déjà dans celui-ci :
…
4. Le cas échéant, l’interdiction pour les personnes de participer simultanément à une autre recherche et la période d’exclusion prévue à l’issue de la recherche ;"

  Procédure d’information et de recueil du consentement

L’article 3 de l’arrêté du 16 août 2006 dispose que :

"Les informations suivantes sont jointes au protocole, si elles ne figurent pas déjà dans celui-ci :
…
5. La description des modalités de recueil du consentement des personnes se prêtant à la recherche et la justification de l’inclusion de personnes mentionnées aux articles L. 1121-5 à L. 1121-8 du code de la santé publique, notamment lorsque la recherche est mise en oeuvre dans des situations d’urgence mentionnées à l’article L. 1122-1-2 du même code ;
6. A titre exceptionnel, lorsque dans l’intérêt d’une personne malade le diagnostic de sa maladie n’a pu lui être révélé, la mention de la possibilité pour l’investigateur, dans le respect de sa confiance, de réserver certaines informations liées à ce diagnostic, conformément à l’article L. 1122-1 du code de la santé publique ;"